Comparaison des effets de la lovastatine et de la pravastatine sur les niveaux tissulaires d'ubliquinone et de 4-hydroxynonenal

Suite à des publications indiquant que les statines pouvaient diminuer les niveaux d'ubiquinone, nous avons entrepris de comparer les effets de deux statines, la lovastatine (liposoluble) et la pravastatine (hydrosoluble) sur les niveaux d'ubiquinone sanguins et tissulaires. Nous avons comparé ces deux statines en raison de leur distribution différente dans les tissus.

Pour mesurer les niveaux d'ubiquinone, nous avons mis au point une méthode de chromatographie liquide de haute résolution sensible, reproductible et précise.

Ensuite, dans une première étude, nous avons comparé les effets de la lovastatine et de la pravastatine, chez le rat, sur les niveaux d'ubiquinone-9 et 10 dans le sang, le myocarde, le muscle et le foie. La lovastatine et la pravastatine ont diminué les concentrations d'ubiquinone dans le myocarde, le muscle et le sang. L'effet plus prononcé de la lovastatine a été attribué à ses concentrations tissulaires plus élevées. Seul l'effet observé avec la lovastatine était relié à la dose.

Nous avons reproduit cette expérience dans le hamster. Il importait de vérifier si une baisse des niveaux tissulaires d'ubiquinone serait accompagnée par une baisse dans la capacité des tissus à résister à un stress oxydatif. Nous avons émis l'hypothèse selon laquelle cette baisse se traduirait par une augmentation des produits de peroxydation. Nous avons choisi de mesurer le 4-hydroxynonénal (HNE), produit de peroxydation endogène le plus cytotoxique, et le 1,4-dihydroxynonène (DHN), un métabolite important, par une méthode de chromatographie en phase gazeuse et spectroscopie de masse.

Nous avons mesuré le HNE et le DHN liés aux protéines, par une liaison thioéther, dans le myocarde pour les raisons suivantes: (i) c'est un marqueur de la peroxydation lipidique; (ii) le myocarde est plus sensible aux dommages oxydatifs en raison de ses défenses antioxydantes différentes des autres tissus; (iii) le HNE induit des dommages aux cardiomyocytes; et (iv) c'est dans cet organe que nous avons observé les baisses d'ubiquinone les plus significatives. Les faibles niveaux d'ubiquinone sont associés à plusieurs maladies coronariennes.

Les résultats de cette deuxième étude ont confirmé que les deux statines diminuaient les niveaux d'ubiquinone de façon similaire. Chez le hamster, plutôt que l'augmentation anticipée des niveaux de HNE, nous avons observé une baisse qui était similaire pour les deux statines. Contrairement à notre hypothèse de départ, un traitement avec des statines n'entraînerait pas une augmentation de la peroxydation lipidique dans le myocarde. Toutefois, puisque dans nos conditions expérimentales, le myocarde n'a pas été soumis à un stress oxydatif aigu, nous ne pouvons exclure la possibilité d'une augmentation des niveaux de HNE conséquente à un stress oxydatif. (Abstract shortened by UMI.)

Alternate abstract:

Following publications indicating that statins could decrease ubiquinone levels, we set out to compare the effects of two statins, lovastatin (fat-soluble) and pravastatin (water-soluble) on blood and tissue ubiquinone levels. We compared these two statins because of their different tissue distribution.

To measure ubiquinone levels, we have developed a sensitive, reproducible and accurate high-resolution liquid chromatography method.

Then, in a first study, we compared the effects of lovastatin and pravastatin, in rats, on the levels of ubiquinone-9 and 10 in the blood, the myocardium, the muscle and the liver. Lovastatin and pravastatin decreased ubiquinone concentrations in myocardium, muscle and blood. The more pronounced effect of lovastatin was attributed to its higher tissue concentrations. Only the effect observed with lovastatin was dose related.

We reproduced this experiment in the hamster. It was important to verify whether a drop in tissue levels of ubiquinone would be accompanied by a drop in the ability of tissues to resist oxidative stress. We hypothesized that this decrease would result in an increase in peroxidation products. We chose to measure 4-hydroxynonenal (HNE), the most cytotoxic endogenous peroxidation product, and 1,4-dihydroxynonene (DHN), an important metabolite, by a method of gas chromatography and mass spectroscopy.

We measured protein-bound HNE and DHN, via a thioether bond, in the myocardium for the following reasons: (i) it is a marker of lipid peroxidation; (ii) the myocardium is more susceptible to oxidative damage due to its different antioxidant defenses from other tissues; (iii) HNE induces cardiomyocyte damage; and (iv) it is in this organ that we observed the most significant decreases in ubiquinone. Low levels of ubiquinone are associated with several coronary heart diseases.

The results of this second study confirmed that both statins decreased ubiquinone levels similarly. In the hamster, rather than the anticipated increase in HNE levels, we observed a decrease that was similar for both statins. Contrary to our initial hypothesis, treatment with statins would not lead to an increase in lipid peroxidation in the myocardium. However, since in our experimental conditions, the myocardium was not subjected to acute oxidative stress, we cannot exclude the possibility of an increase in HNE levels consequent to oxidative stress. (Abstract shortened by UMI.)