Préparation de carbénoïdes gem-dizinciques: Étude de réactivité et application à la synthèse stéréosélective de dérivés cyclopropanes 1,2,3-substitués via cyclopropylzinciques

This work shows that the formation of non-halogenated cyclopropane derivatives upon iodocyclopropanation of alkenes using Et₂Zn and CHI₃ occurs through a gem-dizinc carbenoid (RZn)₂ CHI. Although this carbenoid could not be isolated nor characterized by NMR, trapping experiments using D₂O and a GCMS have provided indirect evidence for the existence of the reagent.

The zinciocyclopropanation reaction was initially optimized for the derivatives of 1,4-but-2-ene diol. It was found that the optimal ratio of the reagents Et₂Zn:CHI₃ was 1:1 for allylic ethers whereas it was slightly higher (∼1.33) for allylic alcohols because part of the Et ₂Zn was used to deprotonate the alcohol. It was suspected that the gem-dizinc carbenoid that formed is probably oligomeric linear or even cyclic since both reagents possess two exchangeable groups that participate in a metal-halogen exchange reaction and are used in an equimolar ratio. With EtZnI, the optimal ratio was 2:1 because this reagent possessed only one group (Et) that participated in the metal-halogen exchange reaction. The gem-dizinc carbenoid (IZn)₂CHI obtained in this manner was monomeric.

The cyclopropylzinc, obtained from this allylic ether, was allowed to react with a variety of electrophiles. These reactions stereoselectively produced 1,2,3-substituted cyclopropane derivatives where the electrophile was always cis relative to the most basic group. This indicated that the zinc atom of the gem-dizinc carbenoid that served as a substituent was probably complexed to the basic group. This methodology facilitated the preparation of sterically hindered 1,2,3-cis,cis-trisubstituted cyclopropane derivatives.

The zinciocyclopropanation reaction was much less efficient with substrates that were not 1,4-but-2-ene diol derivatives since reactions with these substrates led to the formation of significant amounts of iodocyclopropanes.

The addition of diethyl ether to the gem-dizinc carbenoid obtained from Et₂Zn allows to greatly enhance the ratio of zinciocyclopropanation relative to iodocyclopropanation. Moreover, it was with the use of the gem-dizinc carbenoid obtained from EtZnI·2Et₂O that best results were obtained.

The addition of ZnI₂ to the zinciocyclopropanation reaction allows to greatly diminish the amount of time needed to reach complete conversions. This modification was particularly efficient for the zinciocyclopropanation of allylic alcohols.

Using this new improved protocol, chiral allylic alcohols and a chiral allylic ether derived from 1,4-but-2-ene diol were diastereoselectively zinciocyclopropanated. In the case of the Z alkenes where four diastereoisomeric products are possible, only the syn,cis diastereoisomer was obtained. In contrast, the syn/anti and cis/trans diastereoselectivity was much lower for the E allylic alcohols, especially for substrates with small allylic substituents.

Our study using di- and trisubstituted alkenes established that for substrates in which A^1,3 strain is great, the syn diastereoisomer is favored whereas the cis/trans selectivity is dependent upon both steric hindrance and proximal basic groups. For substrates in which A^1,2 strain is great, the anti,cis diastereoisomers are exclusively formed. Indeed, geometric constraints imposed in the transition state are such that it is very difficult to produce the trans isomer while maintaining the minimization of A^1,2 strain.

Alternate abstract:

Nous allons voir dans cet ouvrage que la formation de dérivés cyclopropanes non-halogénés lors de l'iodocyclopropanation d'alcènes avec Et2Zn et CHI3 provient d'un carbénoïde gem-dizincique (RZn)2CHI. Ce carbénoïde n'a pas pu être isolé ni caractérisé par RMN, mais des expériences de captures au D2O ont permis d'établir l'existence du réactif.

Par la suite, la réaction de zinciocyclopropanation a d'abord été optimisée pour les dérivés du 1,4-but-2-ène diol. Nous avons trouvé que lorsque le carbénoïde est préparé à partir de Et2Zn, le rapport Et2Zn:CHl3 optimal est de 1 : 1 pour les éthers allyliques alors qu'il est légèrement plus élevé pour les alcools allyliques, car une partie du Et2Zn est utilisée pour déprotonner l'alcool. Puisque que ces deux réactifs possèdent deux groupes qui participent à une réaction d'échange halogène-métal et qu'ils sont utilisés de façon équimolaire, il s'ensuit que le carbénoïde formé est oligomérique linéaire ou cyclique. Avec EtZnl, le rapport optimal est de 2:1 puisque EtZnl ne possède qu'un seul groupe (Et) qui participe à un échange halogène-métal. Le carbénoïde gem-dizincique (IZn^CHI formé est monomérique.

Le cyclopropylzincique ainsi obtenu de l'éther allylique a réagi avec une variété d'électrophile, ce qui a permis de préparer les dérivés cyclopropanes 1,2,3- substitués de façon stéréocontrôlée. Pour ces premiers substrats, l'électrophile est toujours cis par rapport au groupe le plus basique, indiquant que l'atome de zinc ayant le rôle de substituant du carbénoïde gem-dizincique y est probablement complexé. Même les dérivés cyclopropanes 1,2,3-cis,cis-trisubstitués, qui sont stériquement encombrés, sont obtenus à partir des dérivés cis.

Par contre, la réaction pour les substrats qui ne sont pas dérivés du 1,4-but-2- ène diol est moins efficace, car des quantités importantes d'iodocyclopropanes sont formés. 

L'addition d'éther au carbénoïde gem-dizincique obtenu de Et2Zn permet d'augmenter considérablement le rapport de la zinciocyclopropanation vs iodocyclopropanation, mais c'est en utilisant le carbénoïde gem-dizincique obtenu de EtZnI-₂ Et₂ 0 que nous avons obtenu les meilleurs résultats.

De plus, l'addition de Znh à la réaction permet de diminuer considérablement le temps réactionnel nécessaire pour que la réaction soit complète. Cette modification est particulièrement efficace pour la zinciocyclopropanation d'alcools allyliques. 

Avec ce nouveau protocole, des alcools et un éther allylique chiraux dérivés du 1,4-but-2-ène diol ont été diastéréosélectivement zinciocyclopropanés. Dans le cas des dérivés Z, seul le diastéréoisomère syn,cis est formé tandis que les diastéréosélectivités synlanti et cis/irons sont beaucoup moins bonnes pour les alcools allyliques E, surtout si le substituant allylique est petit.

Une étude avec des alcènes di- et trisubstitués a permis d'établir que pour les substrats où la tension allylique A^1,3 est importante, les diastéréoisomères syn sont favorisés alors que la sélectivité cisltrans est dépendante de l’encombrement stérique et des groupes basiques à proximité. Pour les substrats où la tension allylique A^1’2 est importante, les diastéréoisomères anti,cis seront formés. En effet, les contraintes géométriques imposées lors de la minimisation de la tension allylique A ^1,2 sont telles qu'il est très difficile de former les diastéréoisomères trans.