Cartographie génétique fine par le graphe de recombinaison ancestral

We present a multilocus gene mapping method based on linkage disequilibrium, which uses the ancestral recombination graph to model the history of sequences that may harbor an influential variant. We describe current fine mapping approaches, and show that the extension of the coalescent process to include recombination, the ancestral recombination graph, can be used for genetic fine mapping. We describe the construction of a recurrence equation used to make inferences about the location of a trait-influencing mutation and demonstrate how a Monte Carlo algorithm combined with a local importance sampling scheme can be used to obtain a likelihood curve. We explain how to simulate the timing of events in the coalescent in presence of recombination and mutation, which accommodates variable population size. We extend the method to different types of genetic markers, and propose some ideas to make it less computationally intensive. We study in detail the behavior of the method and, using simulated data, show that the method is working correctly despite some variability in the likelihood profiles. We provide real examples, which show that estimations are difficult in these cases, although the method seems to offer a great deal of promise.

Alternate abstract:

Nous proposons une nouvelle méthode de cartographie génétique fine, basée sur le déséquilibre de liaison, qui utilise le graphe de recombinaison ancestral pour décrire l’histoire de séquences pouvant porter une mutation qui crée une maladie. Nous décrivons d’abord les méthodes existantes, et montrons que le processus de coalescence avec recombinaison peut être utilisé pour faire de la cartographie. La construction d ’une équation de récurrence utilisée pour faire des inférences quant à la position de la mutation dans la séquence est décrite. Un algorithme de Monte Carlo combiné à un schéma d ’échantillonnage pondéré local est développé afin d ’obtenir la vraisemblance. Le comportement de la méthode est étudié, et nous l’évaluons à l’aide d’exemples simulés et réels. Nous montrons comment obtenir les temps entre les événements dans la reconstruction du graphe de recombinaison ancestral, ce qui nous permet de tenir compte des tailles de population variables. Nous étendons la méthode à différents types de marqueurs génétiques, et proposons diverses options afin de l’améliorer. Nous montrons que la méthode fonctionne bien sur des données simulées, bien que des variations non négligeables peuvent être observées dans les profils de vraisemblance. Les résultats sur des exemples réels où l’on connaît la position exacte de la mutation nous montrent que les estimations restent difficiles dans ces cas, bien que la méthode reste prometteuse.